Nature領(lǐng)銜+4篇高分綜述，一覽5種消化道腫瘤研究前沿（消化道腫瘤研究進(jìn)展）

04月17日的《熱心腸日報》，我們解讀了 10 篇文獻(xiàn)，關(guān)注：食管癌，巴雷特食管，胃癌，胰腺癌，肝癌，大腸癌，標(biāo)志物，乳腺癌，抗生素。 ??

Nature：染色體外DNA或可驅(qū)動巴雷特食管的癌變

Nature——[69.504]

① 對206例巴雷特食管（BE）患者病變組織進(jìn)行全基因組測序（WGS），ecDNA未在沒有或僅低度非典型增生的組織中檢出，早期和晚期食管腺癌（EAC）組織檢出比例逐漸增加；② 另一BE縱向隊列80例患者的WGS數(shù)據(jù)中，診斷為EAC的患者未發(fā)展成癌癥前檢出ecDNA的比例高于未發(fā)生EAC的患者（18% vs. 2.5%）；③ TP53突變與ecDNA的存在有強烈關(guān)聯(lián)，或與基因組不穩(wěn)定相關(guān)；④ ecDNA包含多種致癌和免疫調(diào)節(jié)基因，并在EAC晚期表現(xiàn)出拷貝數(shù)和結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的增加。

【主編評語】

染色體外DNA（ecDNA）是一種存在于染色體之外且高度開放的環(huán)狀DNA，已被證實廣泛存在于各類癌癥中，是維持癌基因擴增、驅(qū)動腫瘤進(jìn)化和獲得耐藥性的重要因素，與癌癥患者的預(yù)后有關(guān)。然而，目前尚不清楚ecDNA是否是腫瘤基因組不穩(wěn)定的后期表現(xiàn)，或者是導(dǎo)致癌前病變向癌癥轉(zhuǎn)化的促進(jìn)因素。斯坦福大學(xué)研究人員及其合作者近日在Nature發(fā)表文章，對食管腺癌（EAC）及其癌前病變巴雷特食管（BE）患者的病變組織樣本進(jìn)行全基因組測序，發(fā)現(xiàn)ecDNA可以在癌前組織檢出且促進(jìn)BE向EAC的轉(zhuǎn)變，并隨EAC的進(jìn)展獲得更高的異質(zhì)性和表達(dá)水平。這一研究揭示了ecDNA在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展過程中的重要作用，指出ecDNA或可作為早期標(biāo)志物或干預(yù)靶點以對腫瘤患者進(jìn)行預(yù)防或早期干預(yù)的可能性。（@芥末）

【原文信息】

Extrachromosomal DNA in the cancerous transformation of Barrett’s oesophagus

2023-04-12, doi: 10.1038/s41586-023-05937-5

Nature Reviews：開展巴雷特食管篩查有助于預(yù)防食管癌（觀點）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[73.082]

① 57%的患者在巴雷特食管進(jìn)展為食管腺癌（EAC）前未被發(fā)現(xiàn)；② 開展巴雷特食管篩查，對異常增生進(jìn)行早期干預(yù)可避免進(jìn)展為EAC，降低與EAC相關(guān)的死亡率和整體死亡率；③ 然而，基層醫(yī)療機構(gòu)面臨著巴雷特食管篩查標(biāo)準(zhǔn)復(fù)雜、需要內(nèi)窺鏡檢查和篩查率低等問題；④ 多種可吞咽非內(nèi)窺鏡膠囊已被開發(fā)用于收集食管遠(yuǎn)端細(xì)胞進(jìn)行生物標(biāo)志物分析，對巴雷特食管有較高的敏感性和特異性；⑤ 胃腸病學(xué)家需與基層醫(yī)療緊密合作，簡化并統(tǒng)一篩查標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)篩查開展。

【主編評語】

巴雷特食管是食管腺癌（EAC）的主要危險因素，在進(jìn)展為食管癌之前的不良增生階段進(jìn)行早期干預(yù)可降低EAC風(fēng)險。然而，超過一半的巴雷特食管患者直到進(jìn)展為食管癌癥后才被發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致大量預(yù)防食管癌的機會被白白錯過。回顧性研究表明，開展巴雷特食管篩查和監(jiān)測可降低EAC相關(guān)的死亡率。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近日發(fā)表觀點文章，總結(jié)了基層醫(yī)療機構(gòu)在開展巴雷特食管篩查中面臨的困難，介紹了新近開發(fā)的多種可吞咽非內(nèi)窺鏡膠囊在巴雷特食管篩查方面的應(yīng)用前景，并呼吁胃腸病學(xué)家與基層醫(yī)療機構(gòu)合作提高巴雷特食管篩查的有效性。（@芥末）

【原文信息】

Screening for Barrett oesophagus — a call for collaboration between gastroenterology and primary care

2023-04-11, doi: 10.1038/s41575-023-00773-4

Nature Reviews：全球胃癌的流行趨勢及風(fēng)險因素（綜述）

Nature Reviews Clinical Oncology——[65.011]

① 2020年全球確診胃癌109萬例，并有77萬例胃癌死亡，預(yù)計到2040年全球胃癌負(fù)擔(dān)將增加62%；② 胃癌分為非賁門和賁門兩種亞型，幽門螺桿菌感染與非賁門胃癌相關(guān)，肥胖和反流與賁門胃癌相關(guān)；③ 全球幽門螺桿菌感染是90％的遠(yuǎn)端胃癌的風(fēng)險因素，其它風(fēng)險因素：體脂過多、吸煙、高鹽飲食、高加工肉類攝入；④ 胃癌的其它可能風(fēng)險因素：EB病毒感染、自身免疫性胃炎、Ménétrier病；⑤ 高蔬菜攝入、非甾體類抗炎藥、他汀類藥物可能是胃癌的保護性因素。

【主編評語】

胃癌是全球第五常見的惡性腫瘤及第四癌癥死因。Nature Reviews Clinical Oncology上發(fā)表的一篇綜述，總結(jié)了2020年全球范圍內(nèi)的胃癌發(fā)病率及死亡率，以及胃癌的流行趨勢變化，并概述了胃癌的風(fēng)險及保護因素。（@aluba）

【原文信息】

Global burden of gastric cancer: epidemiological trends, risk factors, screening and prevention

2023-03-23, doi: 10.1038/s41571-023-00747-0

徐振江團隊：胃癌進(jìn)展期間的胃部菌群變化

Gut Microbes——[9.434]

① 納入9個16S數(shù)據(jù)集，包含的健康、胃炎、腸化生和胃癌樣本數(shù)分別為104、511、223和1360；② 胃癌發(fā)生過程中，胃部菌群組成發(fā)生顯著變化，尤其是移除幽門螺桿菌進(jìn)行分析時；③ 與胃炎樣本相比，梭桿菌屬、纖毛菌屬及幾種乳酸菌（雙歧桿菌屬、乳桿菌屬、咽峽炎鏈球菌等）在胃癌樣本中頻繁且顯著富集；④ 與腸化生樣本相比，口腔菌群在胃癌樣本中富集；⑤ 不同亞型的幽門螺桿菌間存在互斥性；⑥ 在胃病進(jìn)展過程中，胃液和粘膜菌群發(fā)生收斂性失調(diào)。

【主編評語】

南昌大學(xué)的徐振江團隊在Gut Microbes上發(fā)表的一項薈萃分析結(jié)果，利用9個公開數(shù)據(jù)集中的健康、胃炎、腸化生及胃癌16S樣本，分析了胃癌發(fā)生過程中的胃部菌群變化，并觀察到不同亞型的幽門螺桿菌之間的互斥性。（@aluba）

【原文信息】

Meta-analysis reveals Helicobacter pylori mutual exclusivity and reproducible gastric microbiome alterations during gastric carcinoma progression

2023-04-05, doi: 10.1080/19490976.2023.2197835

北京協(xié)和醫(yī)院：肥胖和糖尿病如何促進(jìn)胰腺癌（綜述）

Signal Transduction and Targeted Therapy——[38.104]

① 肥胖和糖尿病局部影響胰腺，并導(dǎo)致適合癌癥發(fā)生的全身系統(tǒng)變化，促進(jìn)胰腺癌發(fā)病；② 主要機制包括多種營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物過度積累直接促進(jìn)癌變，并通過影響多種途徑加重誘變和致癌代謝紊亂；③ 胃腸道和性激素水平的有害改變及菌群的功能障礙進(jìn)一步損害免疫代謝調(diào)節(jié)，并有助于建立免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME），促進(jìn)腫瘤發(fā)生；④ 自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和外泌體分泌等幾個關(guān)鍵的病理生理過程和TME成分加劇上述過程。

【主編評語】

北京協(xié)和醫(yī)院的趙玉沛團隊與Chengcheng Wang團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表的一篇綜述，詳細(xì)介紹了肥胖及糖尿病相關(guān)胰腺癌的免疫代謝發(fā)生機制，并深入討論了代謝失調(diào)如何損傷抗腫瘤免疫從而促進(jìn)癌癥發(fā)生的病理生理過程。（@aluba）

【原文信息】

Mechanisms of obesity- and diabetes mellitus-related pancreatic carcinogenesis: a comprehensive and systematic review

2023-03-24, doi: 10.1038/s41392-023-01376-w

Nature Reviews：NASH相關(guān)肝癌的發(fā)病機制和臨床治療（綜述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[73.082]

① HCC在NASH肝硬化中的發(fā)病率約為每年2%，受分子改變和PNPLA3遺傳變異、纖維化狀態(tài)、免疫微環(huán)境和微生物組等影響；② NASH-HCC中男女患病率為1.2：1，監(jiān)測與早期發(fā)現(xiàn)可提高患者生存率；③ 早期至中期NASH-HCC可通過手術(shù)治療（肝切除或移植）或影像引導(dǎo)下以肝腫瘤為導(dǎo)向的局部治療，肥胖和2型糖尿病等NASH并發(fā)癥會影響治療效果；④ 晚期NASH-HCC使用系統(tǒng)性治療，包括抗血管生成藥物和免疫檢查點抑制劑，免疫微環(huán)境可能影響對免疫治療的反應(yīng)率。

【主編評語】

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相關(guān)性肝細(xì)胞癌（HCC）是全球主要的公共衛(wèi)生問題，其發(fā)病率隨肥胖、糖尿病和代謝綜合征的增加一起增長。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上發(fā)表的一篇綜述，討論了關(guān)于NASH相關(guān)HCC的發(fā)病機制和臨床治療的最新進(jìn)展。（@RZN）

【原文信息】

Nonalcoholic steatohepatitis-related hepatoCellular carcinoma: pathogenesis and treatment

2023-03-17, doi: 10.1038/s41575-023-00754-7

一文讀懂大腸癌進(jìn)化模式的最新見解（綜述）

Gastroenterology——[33.883]

① 在中性進(jìn)化中，不同區(qū)域CRC由同一組細(xì)胞克隆擴展而來且不包含新驅(qū)動的基因突變；② 在間斷進(jìn)化中突變和基因組重排短時間內(nèi)發(fā)生于CRC的不同時期，而在平行進(jìn)化中CRC具有不同驅(qū)動突變的克隆；③ 主要驅(qū)動位點癌癥傾向于攜帶最優(yōu)突變，DNA修復(fù)可誘導(dǎo)產(chǎn)生非最優(yōu)突變進(jìn)而產(chǎn)生超突變，某些中性迷你突變可驅(qū)動癌癥突變；④ APC、RNF4等雙等位基因突變產(chǎn)生了最適合腫瘤發(fā)生的wnt水平，稱為“恰到好處”的癌癥驅(qū)動基因模型。

【主編評語】

癌變?nèi)匀恢饕且粋€進(jìn)化過程，在這個過程中，基因組和表觀遺傳變化是先天獲得的，其有助于在腫瘤微環(huán)境中選擇有利的細(xì)胞表型以增加細(xì)胞適應(yīng)度。發(fā)表在Gastroenterology上的一篇review以結(jié)直腸癌(CRC)為模型回顧了腫瘤測序?qū)δ[瘤進(jìn)化的一些見解。表明CRCs對于驅(qū)動突變通常是細(xì)胞克隆存在，盡管它們對于拷貝數(shù)變化可能是異質(zhì)的，但腫瘤在該階段的進(jìn)化可能是中性的，沒有或非常弱的選擇。另外，即使在選擇確實起作用的地方，它也并不總是具有優(yōu)勢，而且可能被后天形成的基因組不穩(wěn)定性所影響，這種不穩(wěn)定性可以導(dǎo)致主驅(qū)動基因中微弱優(yōu)勢的體細(xì)胞突變以相對較高的頻率產(chǎn)生。了解這些腫瘤進(jìn)化模式對治療CRCs以及理解其發(fā)展具有重要意義。（@鄧敏）

【原文信息】

The evolutionary landscape of colorectal tumorigenesis: recent paradigms, models and hypotheses

2023-01-23, doi: 10.1053/j.gastro.2022.11.049

上海交大Nature子刊：花生四烯酸通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展

Nature Communications——[17.694]

① 炎癥誘導(dǎo)或自發(fā)結(jié)直腸癌（CRC）小鼠中，花生四烯酸（AA）喂養(yǎng)促進(jìn)CRC腫瘤（而非皮下移植瘤）進(jìn)展；② CRC細(xì)胞上調(diào)Delta-5去飽和酶（FADS1）并增加內(nèi)源性AA合成，敲低FADS1或清除腸道革蘭氏陰性菌則可抑制CRC腫瘤生長；③ 機制上，CRC中的FADS1為革蘭氏陰性菌創(chuàng)造了富含AA的微環(huán)境，革蘭氏陰性菌反過來激活CRC的TLR4/MYD88通路，增強AA向前列腺素E2的代謝并促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖；④ CRC患者癌組織FASD1表達(dá)升高，且FASD1高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。

【主編評語】

腸道細(xì)胞和微生物群落之間的相互作用維持著腸道環(huán)境的動態(tài)平衡，而代謝產(chǎn)物是二者之間信息交換的重要介質(zhì)?；ㄉ南┧幔ˋA）是一種必須的多不飽和脂肪酸，參與炎癥和免疫等過程?；跂|亞人群的大規(guī)模測序表明，AA合成途徑中的限速酶Delta-5去飽和酶（FADS1）是結(jié)直腸癌（CRC）的重要風(fēng)險因素。然而，AA和FADS1在CRC中的作用尚不清楚。上海交通大學(xué)仁濟醫(yī)院徐慶、薛寒冰和上海交通大學(xué)上海市腫瘤研究所張雪莉、張志剛、李軍等人近日在Nature Communications發(fā)表研究文章，闡明了FADS1-AA軸通過調(diào)節(jié)革蘭氏陰性菌的腸道微生態(tài)促進(jìn)CRC發(fā)展的新機制，揭示了腫瘤細(xì)胞和腸道微生態(tài)學(xué)間復(fù)雜的相互作用，并提示FADS1-AA軸或可作為CRC治療的潛在靶點。（@芥末）

【原文信息】

FADS1-arachidonic acid axis enhances arachidonic acid metabolism by altering intestinal microecology in colorectal cancer

2023-04-11, doi: 10.1038/s41467-023-37590-x

結(jié)直腸癌患者的氧化應(yīng)激、腫瘤及炎癥標(biāo)志物變化

Redox Biology——[10.787]

① 納入80名接受手術(shù)和/或放化療的結(jié)直腸癌患者及60名健康對照；② 基線時，患者的腫瘤標(biāo)志物（CEA及CA19.9）及炎癥標(biāo)志物（白細(xì)胞、纖維蛋白原、血小板、IL-6）水平顯著高于健康對照；③ 治療后，患者的CEA、白細(xì)胞、血小板、IL-6恢復(fù)至正常水平；④ 基線時，患者的多種氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平發(fā)生變化，過氧化氫酶、還原型谷胱甘肽降低，氧化型谷胱甘肽、8-oxodG、F2-IsoPs升高；⑤ 治療后，患者的多種氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平（除F2-IsoPs）逐漸恢復(fù)。

【主編評語】

Redox Biology上發(fā)表的一項縱向、前瞻性觀察性研究結(jié)果，對比了80名結(jié)直腸癌患者及60名健康對照的氧化應(yīng)激、腫瘤及炎癥標(biāo)志物水平，發(fā)現(xiàn)基線時，患者的腫瘤及炎癥標(biāo)志物水平升高，且多種氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平發(fā)生變化，而治療后，多種氧化應(yīng)激、腫瘤及炎癥標(biāo)志物的水平逐漸恢復(fù)。（@aluba）

【原文信息】

The role of oxidative stress, tumor and inflammatory markers in colorectal cancer patients: A one-year follow-up study

2023-03-08, doi: 10.1016/j.redox.2023.102662

Nature子刊：使用抗菌藥物或降低三陰性乳腺癌患者生存率

Nature Communications——[17.694]

① 納入772名I-III期三陰性乳腺癌（TNBC）患者，中位隨訪104個月，654人（153人死亡）使用抗菌素，118人（24人死亡）在研究期間未使用過抗菌素；② 應(yīng)用多變量分析，累積總抗菌素和唯一抗菌素暴露增加與較低的乳腺癌特異性生存率（BCS）和總生存率（OS）相關(guān)；③ 對于三種暴露的定義而言，更高的癌癥階段和接受單側(cè)乳房切除術(shù)與較低的OS和BCS相關(guān)；④ 抗菌素-死亡率的相關(guān)性與中性粒細(xì)胞計數(shù)的變化和疾病嚴(yán)重程度無關(guān)，并持續(xù)到診斷后的第3年。

【主編評語】

在三陰性乳腺癌癥（TNBC）的藥物治療期間，使用抗菌藥物可能導(dǎo)致腸道微生物群失調(diào)、循環(huán)和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞減少以及不良結(jié)果。Nature Communications近期發(fā)表的文章，發(fā)現(xiàn)使用抗菌藥物對TNBC的生存產(chǎn)生了負(fù)面影響。（@章臺柳）

【原文信息】

Antimicrobial exposure is associated with decreased survival in triple-negative breast cancer

2023-04-12, doi: 10.1038/s41467-023-37636-0

感謝本期日報的創(chuàng)作者：芥末，DM，阿當(dāng)，XLyasby，aluba，Jenny

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