四大團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)：

厭氧消化鏈球菌通過抑制鐵死亡促進(jìn)結(jié)直腸癌的分子機(jī)制

國(guó)際資訊

前 言

1月2日，東南大學(xué)生命健康高等研究院執(zhí)行院長(zhǎng)、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科柴人杰教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院初波教授、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)朱書教授、美國(guó)哥倫比亞大學(xué)顧偉教授三大團(tuán)隊(duì)在Nature Cell Biology在線發(fā)表了題為 Gut microbial metabolite facilitates colorectal cancer development via ferroptosis inhibition的研究成果。該研究首次揭示了厭氧消化鏈球菌P. anaerobius分解色氨酸產(chǎn)生吲哚-3-丙烯酸，通過抑制腫瘤鐵死亡的發(fā)生促進(jìn)結(jié)直腸癌的疾病進(jìn)程，并明確解析其潛在的分子機(jī)制，為臨床腫瘤鐵死亡療法的開發(fā)和應(yīng)用提供了新的藥物研究靶點(diǎn)和治療策略。

研究背景

PART 01

據(jù)介紹，腸道菌群穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持宿主健康至關(guān)重要，菌群失調(diào)會(huì)誘發(fā)多種疾病，例如炎癥、感染、胃腸道疾病甚至是腫瘤。腸道微生物通過分解食物殘?jiān)a(chǎn)生不同類型的代謝物，與機(jī)體內(nèi)源性代謝物共同調(diào)控生物體內(nèi)的生理及病理過程。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過產(chǎn)生代謝物介導(dǎo)對(duì)腫瘤進(jìn)程的調(diào)控，然而目前關(guān)于菌群代謝物如何調(diào)控腫瘤及其潛在的分子機(jī)制并不清楚。

鐵死亡（Ferroptosis），是一種鐵離子依賴脂質(zhì)過氧化物過度累積誘發(fā)膜崩解導(dǎo)致的新型程序性細(xì)胞死亡方式，不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡、壞死和自噬。機(jī)制上，鐵死亡受到谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase 4，GPX4）、鐵死亡抑制蛋白（ferroptosis supressor protein 1，F(xiàn)SP1）、BH4系統(tǒng)或二氫乳清酸脫氫酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）的精密調(diào)控，通過將有毒的脂質(zhì)過氧化物轉(zhuǎn)化為無毒的脂醇，從而抑制鐵死亡的發(fā)生。已有多項(xiàng)研究表明鐵死亡與腫瘤免疫療法或者腫瘤抑制過程密切相關(guān)，并且已證實(shí)機(jī)體代謝物參與調(diào)控鐵死亡進(jìn)程。但是關(guān)于腸道菌群代謝物是否通過鐵死亡調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展目前并不明確。

研究?jī)?nèi)容

PART 02

研究人員選擇了包含多種腸道菌群代謝物的小分子庫，與鐵死亡誘導(dǎo)劑孵育腫瘤細(xì)胞，以期篩選到可改變腫瘤細(xì)胞鐵死亡可塑性的代謝物。在排除已知的抗氧化劑外，發(fā)現(xiàn)吲哚-3-丙烯酸（trans-3-Indoleacrylic acid ，IDA）顯著抵抗結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，IDA是腸道菌群分解色氨酸產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物之一，在不同類型的結(jié)腸癌模型中均證實(shí)IDA作為潛在的鐵死亡抑制劑發(fā)揮促進(jìn)結(jié)腸癌進(jìn)展的作用。機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)IDA作為芳香烴受體AHR的配體，結(jié)合并刺激AHR入核后激活下游靶基因乙醛脫氫酶1家族成員A3（aldehyde dehydrogenase 1 family, member A3，ALDH1A3）的轉(zhuǎn)錄，而ALDH1A3介導(dǎo)視黃醛轉(zhuǎn)化為視黃酸的過程中產(chǎn)生NADH，NADH為FSP1催化產(chǎn)生還原性CoQH10提供原料，最終發(fā)揮抵抗鐵死亡的作用。相反敲除AHR、FSP1或者ALDH1A3，則阻斷IDA介導(dǎo)的鐵死亡抵抗作用。綜上所述，IDA發(fā)揮鐵死亡抵抗作用并不是作為抗氧化劑，而是激活A(yù)HR-ALDH1A3-FSP1- CoQ10信號(hào)軸來實(shí)現(xiàn)。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的患者糞便樣本中P. anaerobius高度富集，利用色氨酸特異性產(chǎn)生IDA，這提示P. anaerobius及其代謝產(chǎn)物IDA與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)。通過ApcMin/ 或者AOM/DSS誘導(dǎo)結(jié)直腸癌原位模型并同步結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，觀察到灌胃P. anaerobius或者腹腔注射IDA均能夠通過抑制鐵死亡加快結(jié)直腸癌的腫瘤進(jìn)程。

研究意義

PART 03

該研究首次從鐵死亡的角度出發(fā)，解析腸道菌群代謝物對(duì)于結(jié)腸癌疾病進(jìn)程的調(diào)控作用，并且系統(tǒng)地闡述了結(jié)腸癌致病菌株P(guān). anaerobius及其代謝物IDA調(diào)控腫瘤的具體分子機(jī)制，在解析色氨酸代謝與鐵死亡復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的同時(shí)，也為臨床疾病的篩選和診療提供了新的研究策略。

上述研究由山東大學(xué)初波教授團(tuán)隊(duì)、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)朱書教授團(tuán)隊(duì)、東南大學(xué)柴人杰教授團(tuán)隊(duì)以及哥倫比亞大學(xué)顧偉教授團(tuán)隊(duì)合作完成，山東大學(xué)博士后崔偉偉、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士研究生郭夢(mèng)及山東大學(xué)劉冬博士是本論文的共同第一作者。

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小編團(tuán)隊(duì)

策劃、審核 | 程守勤

編排 | 劉敏

校對(duì) | 張藍(lán)予

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